胃癌傢族史與幽門螺桿菌感染治療

背景

幽門螺桿菌感染和胃癌傢族史是胃癌的主要危險因素。目前尚未明確根除幽門螺桿菌可否降低有胃癌傢族史(一級親屬患胃癌)的人患胃癌的風險。

胃癌傢族史與幽門螺桿菌感染治療

胃癌傢族史與幽門螺桿菌感染治療

方法

在這項單中心、雙盲、安慰劑對照試驗中,我們篩選瞭胃癌患者的3,100名一級親屬。我們將有幽門螺桿菌感染的1,838名參與者隨機分組,分別接受根除治療(蘭索拉唑[30 mg]、阿莫西林[1,000 mg]和克拉黴素[500 mg],三種藥物均為每日用藥2次,用藥7日)或安慰劑治療。主要結局是發生胃癌。預設的次要結局是隨訪期間根據幽門螺桿菌根除狀況判定的發生胃癌情況。

結果

共計1,676名參與者被納入改良意向治療人群,用於分析主要結局(治療組832名,安慰劑組844名)。在中位9.2年隨訪期間,治療組10名參與者(1.2%)和安慰劑組23名參與者(2.7%)發生瞭胃癌(風險比,0.45;95%置信區間[CI],0.21~0.94;時序檢驗,P=0.03)。在發生胃癌的治療組10名參與者中,5名(50.0%)有持續幽門螺桿菌感染。有0.8%(5/608)根除幽門螺桿菌感染的參與者和2.9%(28/979)持續感染的參與者發生胃癌(風險比,0.27;95% CI,0.10~0.70)。不良事件為輕度,且治療組發生率高於安慰劑組(53.0% vs. 19.1%;P<0.001)。

結論

在有胃癌傢族史(一級親屬患胃癌)的幽門螺桿菌感染者中,根除幽門螺桿菌可降低患胃癌的風險(由韓國國傢癌癥中心[National Cancer Center]資助,在ClinicalTrials.gov註冊號為NCT01678027)。

幽門螺桿菌感染是人體胃部常見的細菌感染,全球有一半以上的人感染幽門螺桿菌1。美國開展的兩項巢式病例對照研究表明,幽門螺桿菌感染與胃癌之間存在關聯2,3。之後,日本的一項長期觀察性研究表明,胃癌僅發生於有各種胃病的幽門螺桿菌感染患者4。我們近期對早期胃癌患者(該人群通常有胃黏膜重度萎縮性改變)開展的一項隨機試驗表明,幽門螺桿菌感染治療可將異時性胃癌的風險降低50%5。為瞭預防胃癌而對一般人群進行幽門螺桿菌感染治療得到瞭中等質量證據的支持,這些證據來自對6項隨機試驗所做的薈萃分析,分析結果表明胃癌的相對危險度為0.666。來自國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer)的工作組報告指出,基於人群的幽門螺桿菌感染篩查和治療應根據當地狀況做出調整,而且我們需要通過進一步研究來評估這一策略的可行性、有效性和不良後果7。

胃癌傢族史(一級親屬患胃癌)與胃癌風險增加1倍或2倍相關8。胃癌患者及其親屬有共同的危險因素,包括環境中的幽門螺桿菌暴露以及可能影響對幽門螺桿菌感染的免疫應答的遺傳特征8-10。胃癌患者傢屬的幽門螺桿菌感染率高於一般人群,並且這些人的胃黏膜癌前組織學變化更為嚴重11-15。然而,因為缺乏關於一級預防的試驗證據,所以我們尚未明確幽門螺桿菌感染治療可否降低胃癌風險。盡管存在上述不確定性,但各地區和全球共識報告仍建議對胃癌患者傢屬采取幽門螺桿菌感染治療16-18。而美國胃腸病學會(American College of Gastroenterology)2017年發佈的臨床指南並未就這一高危人群的幽門螺桿菌感染提出關於常規檢測和治療的建議,原因是證據不足19。我們開展瞭一項隨機試驗,目的是評估幽門螺桿菌感染治療可否降低胃癌患者一級親屬患胃癌的風險。

方法

試驗設計和監管

這項單中心、雙盲、安慰劑對照、隨機試驗是在韓國國傢癌癥中心進行。國傢癌癥中心的機構審查委員會批準瞭試驗方案(試驗方案與本文全文可在NEJM.org獲取),並且所有參與者均在納入試驗之前提供瞭書面知情同意。作者保證數據和分析的準確性和完整性,以及試驗對試驗方案的忠實度。獨立的數據和安全監察委員會負責監督試驗的進展和安全性。本試驗的註冊時間在所有參與者已納入試驗之後,原因是啟動試驗時,關於試驗註冊的要求並非強制性。由於管理方面的錯誤,試驗註冊時間又發生瞭進一步推遲。作者證實從試驗啟動至試驗註冊這一期間,試驗設計、樣本量或主要結局的定義均未發生變更。進一步詳細說明見補充附錄,補充附錄可在NEJM.org獲取。

參與者

本試驗的參與者納入標準如下:年齡40~65歲,已確診為幽門螺桿菌感染,並且有至少一名一級親屬患胃癌(胃癌經過韓國國傢癌癥中心或其他轉診醫院的組織學確診)。主要排除標準包括有胃癌、消化性潰瘍或其他器官癌癥病史;既往曾接受幽門螺桿菌根除治療;以及曾發生與抗生素相關的嚴重副作用。患重度非惡性疾病、處於妊娠期或篩選時的內鏡檢查診斷出胃病(如消化性潰瘍病、胃不典型增生或癌癥)的患者也被排除。

隨機化、治療和隨訪

獲得參與者同意之後,我們對其進行瞭內鏡檢查,以確認其無合並癥,並且確認其有幽門螺桿菌感染。我們根據性別分層,將符合標準的參與者以1∶1的比例隨機分組,分別接受幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療。在我們設計和實施本試驗時,針對無癥狀的幽門螺桿菌感染采取治療並非臨床規范。計算機生成的隨機序列保存在試驗藥房,負責將參與者納入本試驗的研究者無權查看。在整個試驗期間,參與者和研究者(包括內鏡師、病理科醫師、內科醫師、研究護士和統計學傢)均不知曉試驗分組情況。

治療組每日2次接受阿莫西林(1,000 mg)、克拉黴素(500 mg)和質子泵抑制劑蘭索拉唑(30 mg)治療,為期7日。安慰劑組接受瞭相同數量的藥片,且藥片的外觀和口味均與治療組相同。我們通過電話聯絡的方式收集瞭試驗方案的依從性數據和不良事件數據。

每兩年對參與者進行一次內鏡監測。我們在試驗期結束時(2016年1月至2018年12月)對參與者進行瞭末次內鏡檢查,其中包括幽門螺桿菌評估。由於倫理學方面的原因,試驗結束時仍有幽門螺桿菌感染的參與者接受瞭為期10日的鉍劑四聯療法(質子泵抑制劑、鉍劑、甲硝唑和四環素)。

評估

我們在每次內鏡監測時均從可疑病變采集瞭活檢標本,用於檢測胃癌。我們根據世界衛生組織分類系統對胃癌進行組織學分類(補充附錄表S1)20。根據胃腸道上皮腫瘤的維也納分類標準(表S2)將胃上皮病變分為腺瘤或癌21。

在篩選活檢時,我們從參與者胃竇小彎側、胃體小彎側和胃體大彎側采集瞭活檢標本,並根據更新版悉尼胃炎分類和分級系統進行瞭評估(圖S1)22。確定幽門螺桿菌感染狀態采用的方法是對胃體大彎側活檢標本進行快速尿素酶試驗,以及對3個預先指定部位的活檢標本進行瑞特-吉姆薩染色。根據本試驗納入標準中的要求,如果4項檢測中2項的結果呈陽性,則可以確診幽門螺桿菌感染。

我們在第一次隨訪內鏡檢查中評估瞭幽門螺桿菌感染狀態,方法是對胃體和胃竇的兩個活檢標本進行快速尿素酶試驗。有關幽門螺桿菌感染狀態的檢測結果在整個試驗期間未告知任何參與者和研究者。我們在末次內鏡檢查中通過快速尿素酶試驗再次評估瞭幽門螺桿菌感染狀態,從而確定參與者是否應接受挽救治療。

結局

主要結局是發生胃癌。我們在參與者末次內鏡檢查、死亡或退出試驗之日將其數據刪失。2019年1月,我們獲得瞭韓國國傢癌癥發病率數據庫的訪問權限,用於確認我們試驗中通過監測診斷出的胃癌病例。該數據庫包括截至2016年12月31日韓國幾乎全部人口的癌癥診斷數據(如2015年的癌癥發病率數據完整度為98.2%)23。

預設的次要結局是隨訪期間(接受幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療後)根據幽門螺桿菌根除狀況判定的發生胃癌情況、總生存期和發生腺瘤情況。總生存期的定義是從隨機分組至全因死亡的時間。我們訪問瞭韓國國傢統計局(Statistics Korea)數據庫,獲取瞭2017年12月31日之前死亡的參與者的死亡日期和原因。生存數據在2018年或2017年12月31日(適用於2018年未接受內鏡檢查,並且經數據庫確認,在該日期仍存活的參與者)的末次內鏡檢查日期刪失。

統計學分析

根據韓國的年齡別發病率數據,我們估計在感染幽門螺桿菌的40~65歲一般風險人群中,胃癌的年發病率約為每10萬人中165例(男性為每10萬人中250例,女性為每10萬人中80例,男女人口比例為1∶1)。6年時的胃癌累積發病率約為1%(每10萬人中1,000例)。有胃癌傢族史的人患胃癌的風險可能增加2倍,因此6年時的累積發病率為3%。我們假設幽門螺桿菌感染治療可將胃癌風險降低至上述3%發病率的1/3,因此6年時的累積發病率為1%。假設失訪率為15%,我們計算出,要使本試驗以80%的統計學功效在0.05的雙側顯著性水平檢測出治療組和安慰劑組之間的差異,我們需要納入1,810名參與者(每組905名)。本試驗未計劃進行期中分析。

我們在改良意向治療人群中評估瞭主要結局(發生胃癌),該人群包括除以下三種情況之外,經隨機分組的所有參與者:未啟動幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療、無隨訪數據以及符合主要排除標準。我們在經隨機分組的所有參與者中評估瞭總生存期。安全性分析包括經隨機分組並接受瞭至少一劑幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療的所有參與者。為瞭評估主要分析的穩健性,我們采用針對主要結局缺失數據的數種填補法,在經隨機分組的所有參與者中進行瞭敏感性分析。

我們采用Kaplan-Meier方法評估瞭主要和次要結局。主要結局是在0.05的雙側顯著性水平通過時序檢驗進行分析。我們采用Cox比例風險回歸模型估算瞭風險比和95%置信區間。我們將z檢驗統計量用於兩組之間的下列比較:胃癌病例數除以總的累積人-時間。我們使用SAS軟件9.4版(SAS Institute)和R軟件3.5.0版(R Foundation for Statistical Computing)進行瞭統計學分析。

結果

參與者

從2004年11月至2011年12月,我們共篩選瞭3,100人;有1,239人不符合納入標準,其中963人(31.1%)未感染幽門螺桿菌。另外有23人拒絕參與試驗。因此,有1,838名參與者接受瞭隨機分組;917名參與者被分配接受幽門螺桿菌感染治療,921名參與者被分配接受安慰劑治療(圖1)。兩組參與者的基線特征達到良好平衡(表1和表S3)。排除162名參與者(3名在基線內鏡檢查中檢出胃癌,1名無幽門螺桿菌感染,8名未啟動試驗治療方案,150名無隨訪數據)之後,共計1,676名參與者(治療組832名,安慰劑組844名)被納入改良意向治療人群,用於分析主要結局(表S4)。被排除的162名參與者的基線特征與改良意向治療人群的基線特征相似(表S5和S6)。用於評估主要結局的中位隨訪時間為9.2年(四分位距,6.2~10.6;最長時間,14.1年),用於評估總生存期的中位隨訪時間為10.2年(四分位距,8.9~11.6)。

圖1. 參與者納入、隨機化、隨訪和分析

我們在改良意向治療人群中評估瞭主要結局(隨訪期間發生胃癌),該人群包括除以下三種情況之外,經隨機分組的所有參與者:未啟動幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療、無隨訪數據及符合主要排除標準。我們在經隨機分組的所有參與者中評估瞭總生存期(次要結局)。MALT表示黏膜相關淋巴樣組織,GIST表示胃腸道間質腫瘤。

表1. 意向治療人群中所有參與者的基線特征*

* 加減值表示均值±SD。表中列出瞭意向治療人群的數據,該人群包括經隨機分組的所有參與者。因為舍入,百分比總計可能不是100。

† 在安慰劑組中,1名參與者的母親和一個子女均患胃癌,另外1名參與者的一個兄弟姐妹和一個子女均患胃癌;治療組39名參與者和安慰劑組36名參與者的2個或更多兄弟姐妹患胃癌。

‡ 癥狀包括與胃食管反流病或輕度非潰瘍性消化不良相關的癥狀。

主要結局

治療組832名參與者中的10名(1.2%)和安慰劑組844名參與者中的23名(2.7%)發生瞭胃癌(時序檢驗,P=0.03)(圖2)。所有胃癌病例都是在內鏡監測中檢出,而且在我們將數據與國傢數據庫進行比較時,並未發現任何漏診的胃癌病例。與安慰劑組相比,治療組發生胃癌的風險比為0.45(95%置信區間[CI],0.21~0.94)。在試驗期間,為瞭預防一例胃癌,需治療的人數為65.7(95% CI,35.1~503.8)。(診斷出的胃癌病例的特征見表S7。)在發生胃癌的33名參與者中,30人患Ⅰ期胃癌(90.9%),3人患Ⅱ期胃癌(9.1%)。

圖2. 胃癌的累積發病率

圖中顯示瞭主要結局(發生胃癌)的Kaplan-Meier曲線。在中位9.2年隨訪期間,治療組832名參與者中的10名(1.2%)和安慰劑組844名參與者中的23名(2.7%)發生瞭胃癌。插圖為在放大的y軸上顯示同樣的數據。

在包含經隨機分組的全部1,838名參與者的數項敏感性分析中,其結果與主要分析的結果相似,並且表明瞭幽門螺桿菌感染治療在預防胃癌方面的有效性(表S8)。在一項應用來自國傢癌癥發病率數據庫的填補數據進行的意向治療分析中,與安慰劑組相比,治療組發生胃癌的風險比為0.42(95% CI,0.20~0.89)(圖S2)。

根據幽門螺桿菌根除狀況進行的分析

在隨訪期間,我們評估瞭1,587名參與者的幽門螺桿菌根除狀況。我們確認治療組786名參與者中551名(70.1%)和安慰劑組801名參與者中57名(7.1%)的幽門螺桿菌被根除。其餘979名參與者有持續幽門螺桿菌感染(表S9)。

在33例胃癌中,979名有持續感染的參與者中發生瞭28例(2.9%),608名感染被根除的參與者中發生瞭5例(0.8%)(與持續感染相比,根除感染的參與者發生胃癌的風險比為0.27;95% CI,0.10~0.70)(圖3)(根據隨訪時的幽門螺桿菌根除狀況列出的胃癌特征見表S10。)在根除幽門螺桿菌感染的參與者中,胃癌發病率低於有持續感染的參與者(每1000人-年0.94例 vs. 3.41例)。

圖3. 根據幽門螺桿菌根除狀況給出的胃癌累積發病率

圖中根據幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療後的幽門螺桿菌根除狀況給出瞭胃癌的Kaplan-Meier曲線(次要結局)。排除隨訪期無幽門螺桿菌檢測數據的89名參與者之後,共計1,587名參與者被納入分析。608名根除感染的參與者中有5名(0.8%)發生瞭胃癌,979名持續感染的參與者中有28名(2.9%)發生瞭胃癌。插圖為在放大的y軸上顯示同樣的數據。

在發生於治療組參與者的10例胃癌中,有持續感染的參與者中發生瞭5例(50.0%),確認感染被根除的參與者中發生瞭5例(50.0%)(圖S3)。圖S4給出瞭根據試驗分組和隨訪時的幽門螺桿菌根除狀況對胃癌風險進行的綜合分析的結果。治療組中有持續感染的參與者的胃癌發病率與安慰劑組中有持續感染的參與者的發病率相似。

總生存率

治療組917名參與者中的16名(1.7%)和安慰劑組921名參與者中的18名(2.0%)死亡。兩組的總生存率無顯著差異(圖S5)。兩組的死亡原因無差異(表S11)。在治療組中,有6名參與者死於其他器官癌癥,1名死於心血管疾病,9名死於其他原因。在安慰劑組中,有7名參與者死於其他器官癌癥,4名死於心血管疾病,7名死於其他原因。兩組均無參與者死於胃癌。

腺瘤發病率

兩組的胃腺瘤發病率相似。治療組14名參與者(1.7%)和安慰劑組13名參與者(1.5%)發生瞭胃腺瘤(圖S6和表S12)。

不良事件

安全性分析包括1,746名參與者,有98.5%的參與者服用瞭75%以上分配的試驗藥物(表S13)。治療組的藥物相關性不良事件發生率高於安慰劑組(治療組53.0%的參與者和安慰劑組19.1%的參與者發生瞭至少一起不良事件;P<0.001),但嚴重程度通常為輕度。味覺改變、惡心、腹瀉和腹痛在治療組中常見(表2)。

表2. 不良事件*

* 表中列出瞭安全性人群的數據,該人群包括經隨機分組並接受瞭至少一劑幽門螺桿菌感染治療或安慰劑治療的所有參與者。不良事件根據美國國立癌癥研究所《不良事件常用術語標準》(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)3.0版進行分級。

† 本試驗應用Pearson卡方檢驗或Fisher精確檢驗計算P值。

‡ 在接受幽門螺桿菌感染治療的組中,3級不良事件包括惡心(2名參與者)、腹瀉(3名參與者)和腹痛(2名參與者);上述7名參與者中有5名服用瞭處方開出的所有治療藥物。安慰劑組1名參與者發生瞭3級腹瀉,該參與者服用瞭所有安慰劑。

討論

在此項納入胃癌患者一級親屬的前瞻性隨機試驗中,在中位9.2年隨訪期間,接受幽門螺桿菌根除治療的參與者患胃癌風險比接受安慰劑治療的參與者低55%。值得註意的是,根除幽門螺桿菌的人患胃癌的風險比持續感染的人低73%。不良事件在治療組中常見,但嚴重程度通常為輕度。

一項薈萃分析納入瞭對感染幽門螺桿菌的健康無癥狀參與者開展的6項隨機試驗,結果表明接受治療的參與者患胃癌的風險比對照組低約34%6。一項將胃癌作為主要結局進行評估的大型研究得出以下結論:治療組的胃癌發病率與安慰劑組相似(治療組7例,安慰劑組11例;P=0.33),其原因可能是雖然本試驗對1,630名參與者進行瞭7.5年隨訪,但試驗設計中的統計學功效不足24。另一項納入2,258名參與者的大型研究(山東幹預試驗[Shandong Intervention Trial])表明,在15年長期隨訪期間,幽門螺桿菌感染治療組的胃癌風險比安慰劑組低39%;胃癌風險的組間差異在最初7.3年隨訪期間不顯著25,26。同一項研究的長期(22年)隨訪結果表明,風險差異增大(治療組的風險比安慰劑組低52%)27。這些研究的結果強調指出,通過治療幽門螺桿菌感染來預防胃癌的試驗需要納入大量參與者並進行長期隨訪,正如納入90,000多名參與者的一項正在進行的隨機試驗所做的那樣28。由於胃癌患者一級親屬中的胃癌發病率高,而且本試驗中參與者對試驗治療方案的依從性高,因此我們能夠以較小的樣本量開展本試驗。對失訪參與者的缺失數據進行填補的敏感性分析為我們的結論提供瞭穩健支持。

在這項試驗中,幽門螺桿菌感染治療組的胃癌風險比安慰劑組低55%,確認幽門螺桿菌被根除的參與者的胃癌風險比持續感染的參與者低73%。這些結果與我們先前在早期胃癌患者中獲得的試驗結果相似(治療組的胃癌風險降低50%,根除幽門螺桿菌的參與者的胃癌風險降低68%)5。在本試驗和我們先前的試驗中,與根據分組所做的分析相比,在根據幽門螺桿菌根除狀況所做的分析中,胃癌風險要低18個百分點;出現這一結果的原因很可能是根除失敗的病例持續面臨風險。在本試驗中,含克拉黴素的三聯療法在幽門螺桿菌根除治療中的失敗率為30%,這與韓國一項薈萃分析的數據相似29。與中國之前的試驗不同24,25,本試驗未檢測治療組中幽門螺桿菌根除治療的成功率,因為我們希望嚴格保持盲態。山東幹預試驗中的亞組分析提示,根除治療失敗的病例的風險也有所降低30。然而,本試驗及我們先前試驗5的結果表明,在未根除感染的參與者中,治療組和安慰劑組的胃癌風險相似。我們的數據強調指出,應根據“檢測、治療、再檢測”方法中的建議,確認幽門螺桿菌被成功根除31。

在一項薈萃分析中,接受幽門螺桿菌感染治療的參與者的胃癌死亡率比未接受治療的參與者低約33%,這一結果與接受治療參與者的胃癌發病率低34%相似6。最近有一項薈萃分析的結果出人意料,即接受幽門螺桿菌感染治療後,患者的全因死亡率升高瞭12%32。將幽門螺桿菌感染治療普遍用作一級預防策略之前,我們需要明確解決這一潛在風險。在本試驗中,含克拉黴素的三聯療法未伴有全因死亡率增加或任何特定原因的死亡率增加。值得註意的是,兩組均無胃癌死亡的報告,推測其原因是我們在早期發現瞭疾病。在既往以4~5年的間隔期進行內鏡監測的試驗中,即使幽門螺桿菌感染治療組也有胃癌死亡的報告24,25。而本試驗采用瞭2年的監測間隔期,我們在可根治的分期(均在Ⅱ期內)檢出瞭所有胃癌33。韓國國傢癌癥篩查計劃(National Cancer Screening Program)建議40歲或以上人群以2年為間隔期接受內鏡檢查;在進行3次或更多次檢查的情況下,該計劃可將胃癌死亡率降低約81%34。短於2年的篩查間隔期看似並無必要,因為在有胃癌傢族史的患者中,各期胃癌的預後已被證明類似於或優於無胃癌傢族史的患者的預後35。

本試驗的結果表明,與安慰劑相比,幽門螺桿菌感染治療未能降低胃腺瘤的發病率。這一結果與我們先前在早期胃癌患者中獲得的結果相似;在先前的試驗中,兩組的腺瘤發病率幾乎相同(治療組8.2%,安慰劑組8.4%)5。總之,本試驗提示,幽門螺桿菌感染治療在發揮預防作用之前並無腺瘤發病率的降低,腺瘤—癌這一順序並非幽門螺桿菌在胃癌發生過程中激活的通路。

本試驗的主要優勢是在大型長期試驗中將胃癌發病率作為主要結局進行瞭評估。我們采用國傢數據庫的數據證實瞭本試驗在主動監測中獲得的結局數據。本試驗有幾個局限性。首先,它是在韓國的一個試驗中心開展。然而,韓國人口屬於同一族群,而且胃癌發病率幾乎沒有地區差異,這兩點可能支持本試驗結果在韓國其他地區的普遍適用性36。由於傢族史是全球均存在的危險因素,因此本試驗的結果可能適用於全世界范圍9,37。其次,采用安慰劑進行試驗可能會引發倫理學問題。然而,韓國的國傢醫療保險系統目前未覆蓋本試驗中人群的幽門螺桿菌感染治療。我們向試驗結束時仍有幽門螺桿菌感染的所有參與者提供瞭根除治療。第三,我們未評估參與者對胃癌的遺傳易感性,也未評估幽門螺桿菌的細菌毒力因子,而這些可能是胃癌的危險因素。

總之,幽門螺桿菌感染治療降低瞭胃癌患者一級親屬患胃癌的風險。

Supported by grants (0410450, 0710340, 1010190, 1310280, 1610180, 1910270) from the National Cancer Center, South Korea.

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

A data sharing statement provided by the authors is available with the full text of this article at NEJM.org.

We thank the family members of the patients with gastric cancer for participating in the trial; the members of the data and safety monitoring board; the trial collaborators for contributions to the conduct of this trial; the staff of the Korea Central Cancer Registry for access to the Korea National Cancer Incidence Database; Jeil Pharmaceutical for manufacturing and supplying lansoprazole placebos; Hanmi Pharmaceutical for clarithromycin placebos; and Chong Kun Dang Pharmaceutical for amoxicillin placebos. A list of members of the data and safety monitoring board and the trial collaborators is provided in the Supplementary Appendix.

作者信息

Il Ju Choi, M.D., Ph.D., Chan Gyoo Kim, M.D., Ph.D., Jong Yeul Lee, M.D., Young-Il Kim, M.D., Myeong-Cherl Kook, M.D., Ph.D., Boram Park, Ph.D., and Jungnam Joo, Ph.D.

From the Center for Gastric Cancer (I.J.C., C.G.K., J.Y.L., Y.-I.K., M.-C.K.), the Division of Cancer Epidemiology and Management, Research Institute (I.J.C., Y.-I.K., B.P., J.J.), and the Biostatistics Collaboration Team, Research Core Center, Research Institute (B.P.) — all at the National Cancer Center, Goyang, South Korea. Address reprint requests to Dr. Choi at the Center for Gastric Cancer, National Cancer Center, 323 Ilsan-ro, Ilsandong-gu, Goyang, Gyeonggi, 10408, South Korea, or at [email protected]

參考文獻

1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2017;153:420-429.

2. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou P-H, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991;325:1132-1136.

3. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991;325:1127-1131.

4. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001;345:784-789.

5. Choi IJ, Kook M-C, Kim Y-I, et al. Helicobacter pylori therapy for the prevention of metachronous gastric cancer. N Engl J Med 2018;378:1085-1095.

6. Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2014;348:g3174-g3174.

7. IARC Working Group. Helicobacter pylori eradication as a strategy for preventing gastric cancer: IARC Working Group report. Vol. 8. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2014 (https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Iarc-Working-Group-Reports/-Em-Helicobacter-Pylori-Em-Eradication-As-A-Strategy-For-Preventing-Gastric-Cancer-2014. opens in new tab).

8. Choi YJ, Kim N. Gastric cancer and family history. Korean J Intern Med 2016;31:1042-1053.

9. Yaghoobi M, McNabb-Baltar J, Bijarchi R, Hunt RH. What is the quantitative risk of gastric cancer in the first-degree relatives of patients? A meta-analysis. World J Gastroenterol 2017;23:2435-2442.

10. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000;404:398-402.

11. Brenner H, Bode G, Boeing H. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer. Gastroenterology 2000;118:31-35.

12. El-Omar EM, Oien K, Murray LS, et al. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori. Gastroenterology 2000;118:22-30.

13. Nam JH, Choi IJ, Cho SJ, et al. Helicobacter pylori infection and histological changes in siblings of young gastric cancer patients. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1157-1163.

14. Chang YW, Han YS, Lee DK, et al. Role of Helicobacter pylori infection among offspring or siblings of gastric cancer patients. Int J Cancer 2002;101:469-474.

15. Shin CM, Kim N, Yang HJ, et al. Stomach cancer risk in gastric cancer relatives: interaction between Helicobacter pylori infection and family history of gastric cancer for the risk of stomach cancer. J Clin Gastroenterol 2010;44(2):e34-e39.

16. El-Serag HB, Kao JY, Kanwal F, et al. Houston Consensus Conference on testing for Helicobacter pylori infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2018;16(7):992-1002.e6.

17. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2017;66:6-30.

18. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015;64:1353-1367.

19. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017;112:212-239.

20. Hamilton SR, Aaltonen LA, eds. World Health Organization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of the digestive system. Lyon, France: IARC Press, 2000.

21. Schlemper RJ, Riddell RH, Kato Y, et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251-255.

22. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, Correa P. Classification and grading of gastritis: the updated Sydney System: International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am J Surg Pathol 1996;20:1161-1181.

23. Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Lee ES. Cancer statistics in Korea: incidence, mortality, survival, and prevalence in 2015. Cancer Res Treat 2018;50:303-316.

24. Wong BC, Lam SK, Wong WM, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:187-194.

25. Ma JL, Zhang L, Brown LM, et al. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality. J Natl Cancer Inst 2012;104:488-492.

26. You WC, Brown LM, Zhang L, et al. Randomized double-blind factorial trial of three treatments to reduce the prevalence of precancerous gastric lesions. J Natl Cancer Inst 2006;98:974-983.

27. Li WQ, Zhang JY, Ma JL, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment and vitamin and garlic supplementation on gastric cancer incidence and mortality: follow-up of a randomized intervention trial. BMJ 2019;366:l5016-l5016.

28. Pan KF, Zhang L, Gerhard M, et al. A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication of Helicobacter pylori in Linqu County, China: baseline results and factors affecting the eradication. Gut 2016;65:9-18.

29. Lee SW, Kim HJ, Kim JG. Treatment of Helicobacter pylori infection in Korea: a systematic review and meta-analysis. J Korean Med Sci 2015;30:1001-1009.

30. Li WQ, Ma JL, Zhang L, et al. Effects of Helicobacter pylori treatment on gastric cancer incidence and mortality in subgroups. J Natl Cancer Inst 2014;106(7):dju116-dju116.

31. Crowe SE. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2019;380:1158-1165.

32. Gyawali B, Kesselheim AS, D’Andrea E. Does Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer increase all-cause mortality? Int J Cancer 2019;144:411-412.

33. Nam SY, Choi IJ, Park KW, et al. Effect of repeated endoscopic screening on the incidence and treatment of gastric cancer in health screenees. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:855-860.

34. Jun JK, Choi KS, Lee HY, et al. Effectiveness of the Korean National Cancer Screening Program in reducing gastric cancer mortality. Gastroenterology 2017;152(6):1319-1328.e7.

35. Han MA, Oh MG, Choi IJ, et al. Association of family history with cancer recurrence and survival in patients with gastric cancer. J Clin Oncol 2012;30:701-708.

36. Won YJ, Jung KW, Oh CM, et al. Geographical variations and trends in major cancer incidences throughout Korea during 1999-2013. Cancer Res Treat 2018;50:1281-1293.

37. Song M, Camargo MC, Weinstein SJ, et al. Family history of cancer in first-degree relatives and risk of gastric cancer and its precursors in a Western population. Gastric Cancer 2018;21:729-737.

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