「行業深度」全球CRO行業梳理:“兩超多強”格局,創新驅動發展

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一、現狀:MNC/CRO深度綁定,TOP 9地位難以撼動

CRO(Contract Research Organization,合同研究組織)起源於20世紀70年代,美國《孤兒藥法案》和《Hatch-Waxman法案》在80年代陸續施行有力促進瞭創新藥研發,醫藥外包服務行業開啟瞭蓬勃發展時代。

經過三十餘年的歷程,CRO企業已經成為醫藥研發產業鏈的中堅力量,在MNC(Multi-national Corporation,跨國醫藥企業)和Biotech(中小型生物醫藥企業)產品早期開發、臨床試驗、商業銷售和代工生產等方面都已不可或缺。

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1.行業集中度大幅提升,呈現“兩超多強”格局

受2008年全球金融危機影響,同時疊加2010-2012年專利懸崖達峰壓力,全球醫藥研發支出緊縮,CRO行業出現並購整合浪潮,以Aptiv Solutions/ICON、Theorem/Chiltern、WIL Research/Charles River和Covance/LabCorp等並購為標志性事件。

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隨著16-17年Quintiles/IMS、Chiltern/LabCorp和inVentiv Health/INC Research合並的完成,CRO行業競爭格局愈發清晰,形成“兩超多強”局面。其中,LabCorp憑借Covance&Chiltern與IQIVA共同占據行業絕對領先位置Syneos、PPD和Charles River等7傢公司體量大致相當,形成第二梯隊,大幅領先於CliTex 、BioClinica等中型CRO公司。

整體來看,行業集中度在過去10年間大幅提升,龍頭公司地位趨於穩固。依據TOP10 CRO營收數據,判斷2018年CR9已經達到52.5%(如果將LabCorp和IQIVA整體納入,市占率將在70%左右)

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2.TOP 9多聚焦於臨床,藥明康德&Charles River各具特色

一般來說,CRO產業鏈大體可分為三段:

  • 1)從0到PCC(Preclinical Compound,臨床前候選化合物)的發現;
  • 2)從PCC-IND(Investigational New Drug,新藥臨床申請)的驗證過程;
  • 3)IND-NDA(New Drug Application,新藥上市申請)的人體臨床試驗階段(如下圖紅色虛線區分)。
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TOP9 CRO公司業務線多集中在臨床階段(IND-NDA),臨床前藥物發現(0-PCC)和動物試驗領域(PCC-IND)則鮮有佈局。主要原因在於CRO產業鏈中臨床階段市場規模占比較高(據統計,1-4期占比超過70%)。

值得註意的是:

  • 1)Charles River憑借在試驗動物領域的優勢,戰略聚焦於臨床前業務(2006年,公司將臨床2-4期業務剝離轉讓給Kendle,後者於2011年並入INC Research,並最終合並成為Syneos);
  • 2)藥明康德與TOP9 中其他CRO企業形成差異化競爭,是小分子藥物發現領域全球最有競爭力的臨床前CRO之一,但臨床業務體量與巨頭相比可忽略;

另外,嚴格意義上具備創新藥研發一體化綜合服務能力的隻有LabCorp(並購Envigo臨床前業務和Covance臨床業務),PPD和藥明康德正在完善相關能力。

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3.研發全球化加深外包服務,CRO探索新商業模式

CRO伴隨MNC/Biotech一起成長,二者逐漸演變為相互依存的合作關系;而在全球研發難度不斷增加、成本逐漸攀升的背景下,CRO巨頭也在尋求固有商業模式的突破。

1) CRO/Pharma同生共長,傾向戰略合作模式

大體來說,全球CRO行業分佈與各地醫藥市場規模正相關,也從側面說明CRO/Pharma二者間的深度綁定關系。2018年,美國占據全球醫藥行業39%市場份額,在CRO領域的占比也在40%左右。

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隨著合作關系的演化,MNC/Biotech對CRO的依賴程度變高,更傾向於戰略合作以提高研發效率。據統計,有超過50%的醫藥企業傾向於選擇1-5個CRO作為固定供應商;以Merck為例,其戰略合作的CRO僅包括Quintiles、Parexel和Covance。

同時,註意到CRO公司在成長過程中也承接瞭醫藥企業一些非核心研發功能,二者分工和定位愈加明確。以LabCorp和Covance為例,前者在1995年4月合並瞭Roche生物醫藥實驗室,並在2010年9月並購瞭Genzyme Genetics(遺傳學部門);後者在2008年8月從Eli Lilly手中購買瞭其早期藥物開發相關資產(後續建立瞭戰略合作關系),並最終並入LabCorp。

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2)全球化業務格局下,差異化競爭大勢所趨

1995-2000年,主要CRO集中完成IPO,在資本和行業需求催化下,臨床試驗(創新藥研發)全球化趨勢明顯,主要原因在於:

  • 1)臨床入組速度更快(符合要求的病人基數更大);
  • 2)由於有本土病人入組,在當地審批上市更有優勢;
  • 3)可以在多個國傢同時上市,研發費用產出最大化。

2004-2013年,美國占全球CRO市場規模比例從60%降低至43%;從最近數據來看,美國市場CRO行業全球占比已經低於40%。由於TOP10 CRO共有8個在美國(ICON和藥明康德除外),所以,可以清晰地看到臨床試驗(創新藥研發)國際化的趨勢。

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隨著CRO/MNC合作關系的深化,TOP CRO不斷完善研發產業鏈佈局,以提供全球化、大規模、更高難度的臨床研究服務,包括:1)增加全球范圍內的佈局;2)不同治療領域的拓展;3)增加藥品上市確定性以及改善銷售(HEOR、CSO等);4)搭建規模化2-3期臨床的能力;5)改善研發效率(數據管理、IT技術和信息化)。

縱觀PAREXEL發展歷程,完美詮釋瞭CRO全球化和服務能力的演變。公司從2000年左右開始佈局海外臨床CRO業務,包括南非、歐洲、南美、亞洲和中東;2010年左右,開始不斷拓展完善綜合服務能力,涉及臨床信息化、商業化服務和醫藥咨詢等方面。

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同時,醫藥行業Pipeline(研發管線)結構的變化也對傳統研發服務提出挑戰。由於傳統治療藥物(領域)被充分開發,新藥研發已經轉向腫瘤和CNS(中樞神經系統疾病)等更復雜的慢性疾病,進而對CRO服務需求也出現變化(體現在生物標志物、基因組學和給藥途徑等方面)。未來,TOP CRO或將形成差異化服務能力。

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在此背景下,TOP CRO尋求突破傳統服務模式:

  • 1)中心試驗室+CRO:LabCorp/Covance,Quest JV/Quintiles;
  • 2)醫療數據+CRO:以Quintiles/IMS最為典型。此外,CRO巨頭在AI(人工智能)、基因編輯等新領域也有關註合作,以應對商業模式的改變。
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二、未來:創新驅動醫藥行業穩定增長,CRO行業迎來發展機遇

未來5年,全球醫藥市場規模將會穩定增長,而藥企研發成本再創新高,醫藥研發外包滲透率將會持續提升。MNC的研發投入和Biotech公司的融資情況將會對CRO行業成長至關重要,FDA審評政策的變化和新興療法的蓬勃發展則為整個行業註入瞭新的活力。

1“研發成本+專利懸崖”壓力劇增共促CRO滲透率提升

毫無疑問,創新藥研發是MNC/Biotech的生命線。據分析,全球處方藥市場規模將在2001-2017年的平臺期後進入快速增長階段(2019-2024年CAGR=6.9%),但是仿制藥占比將會下降至不足10%,市場空間小且競爭環境趨於惡劣。

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一方面,隨著監管趨嚴和創新難度的增加,藥企研發成本極速上升。1990年代,FDA批準的單個創新藥R&D費用大約為10億美元,到2010年左右這一數值已經變化為25億美元。參照Evaluate最新分析,2007年以來FDA批準的單藥平均R&D費用已突破35億美元。

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從研發支出強度來看,全球藥企R&D費用在經歷14-18年的迅速擴張後,處方藥銷售占比已經達到歷史峰值(2018年為21.6%),壓力巨大,研發效率亟待提高。

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另一方面,藥品專利集中到期(專利懸崖)將會對MNC/Biotech的營收和凈利潤造成極大的沖擊。繼2011-2016年後,2017-2023年將會成為第二個專利集中到期高峰,有可能帶來1450億美元的銷售損失。

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綜合來看,藥企不得不尋求CRO的幫助,在減少研發投入、提高研發效率的同時加快藥物上市進程(以取得更長的專利期銷售)。據統計,全球藥企研發外包占比已經從2007年的36%提升至2018年的49%。在研發成本攀升和專利懸崖壓力劇增的背景下,行業研發外包滲透率還將持續提升。

2.MNC處於研發復蘇大周期,行業R&D資金充沛

從全球經濟周期、CRO行業發展脈絡和藥企Pipeline規模來判斷,醫藥行業很明顯處於2014年開始的復蘇長周期中,同時MNC/Biotech的資金面也將提供有力支撐。

1) 研發管線規模不斷擴張,創新藥上市寬松反哺R&D

從全球在研的小分子Pipeline來看,行業在經歷瞭2008-2013年的陣痛期後,近年來保持瞭快速擴容的態勢。2014-2019年,在研的小分子化合物數量從1.13萬個攀升至1.62萬個(年均增長7.4%)。

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另外,FDA創新藥審評環境的變化可能會帶來新一輪上市高峰期。2016年12月,美國國會批準通過《21st Century Cures Act》,其中降低瞭對新藥獲批和上市藥物新增適應癥的要求,比如在某些特定情況下,法案允許醫藥公司提供“Data summaries”和“Real world evidence”等數據,而不僅僅局限於完整的臨床試驗數據。2017年以來,FDA批準的新藥數量迅速增加。17-19年,年均獲批數量達到瞭51個,遠遠高於1985-2016年間的29.5個;其中,2018年達到瞭歷史峰值59個。

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從FDA對數字療法的態度也可以看到新藥審批的與時俱進。2017年12月,Pear Therapeutics的reSET-O療法獲批用於阿片類藥物使用障礙(opioid use disorder),是歷史上首個FDA認證的數字療法處方。總體來看,FDA新藥審評環境趨於寬松,未來每年新批藥物有望維持在45個左右。這些獲批新藥產生的收入將會反哺並促進MNC/Biotech研發投入。

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2) 全行業研發資金充足,IPO和風險投資形勢向好

首先,MNC是整個行業研發投入最重要組成部分(約占2/3),在未來5年處方藥銷售預期較好和Pipeline不斷擴容的背景下,R&D支出必然有增無減。

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其次,醫藥行業投資規模保持在較高水平,在未來3-5年將會孵育出更多傾向於研發外包的小型生物科技公司。2019年,全球生物醫藥領域風險投資規模達到139億美元,雖然較18年有所下滑,但仍然處於歷史高位。

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最後,從IPO的情況看:2013年開啟的Biotech上市高峰期仍在持續。2019年,全球共有54傢公司IPO,募資金額為76億美元(18年為85億美元),未來2-3年研發支出情況相對樂觀。

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3.生物科技有所突破,催生創新藥研發熱潮

目前來看,腫瘤免疫療法(Immuno-oncology,I-O)和基因療法的成功上市,極大地增強瞭醫藥公司研發投入意願,給CRO行業帶來機遇。具體來看:

1)I-O相關領域迅速突破。2014年以來,PD-1單抗OK(Opdivo&Keytruda)陸續上市並迅速銷售放量,受此影響,截至19年底已經有近3000個PD-(L)1臨床試驗在進行中。2017-2019年,PD-(L)1(單藥或者聯合用藥)相關臨床新增1469個,熱度持續提升。此外,2017年以來已經有2款CAR-T產品獲批上市,分別是:Kymriah (Novartis)和Yescarta (Kite/Gilead)。

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2)基因治療藥物陸續上市。2017年12月,Luxturna (Spark Therapeutics)獲FDA批準上市,用於矯正基因缺陷引起的視網膜病變(IRD)的患者,這是FDA審評歷史上首個獲批的基因治療藥物;19年5月,基因治療藥物Zolgensma(AveXis/ Novartis)獲批用於2歲以下脊髓性肌萎縮癥(SMA)兒童的治療。

同時,以CRISPR為代表的基因編輯技術有望開啟新的時代。2018年12月,Editas Medicine公司的EDIT-101((AGN-151587))獲得IND批件,進入臨床階段;2020年3月5日,該公司宣佈已經完成首例患者給藥。

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三、小結

大體來說:行業發展趨於成熟、穩中有變,從各項指標來看(研發管線規模、創新藥上市數量、研發資金來源和行業技術發展),目前處於2008-2013年陣痛期後的復蘇大周期中,未來3-5年是穩健增長階段。在此背景下,國內CRO行業成長前景愈發清晰。一方面,國內CRO行業是全球重要組成部分,也承接瞭大量國際訂單,全球行業景氣度高必然利於國內行業發展;另一方面,受2016年藥政改革影響,國內創新藥研發需求開始迅速增加,CRO行業迎來快速發展機遇。所以,認為國內主流CRO標的都具有投資價值,如藥明康德,昭衍新藥等;另外,藥石科技,美迪西等等也值得關註。

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