瑞德西韋治療新冠綜述:埃博拉試驗中死亡率高,但仍值得期待

當地時間3月6日,英國抗菌藥物研究國際主流期刊《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》在線發表瞭一篇探討抗病毒藥物Remdesivir(瑞德西韋)治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的論文。

文章作者團隊來自中國臺灣成功大學、臺灣長庚醫院桃園分院、法國艾克斯-馬賽大學、臺灣大學等,通訊作者為臺灣大學附設醫院檢驗內科Po-Ren Hsueh。

迄今為止,還沒有被批準用於治療由冠狀病毒引起的人類感染的藥物、單克隆抗體或疫苗。然而,新藥的開發和上市往往需要幾年時間,但針對COVID-19嚴重病例的有效幹預措施卻很迫切。目前一些科研團隊正在考慮幾種抗病毒候選藥物的“老藥新用”,這其中包括氯喹(chloroquine)和瑞德西韋。

因此,在這篇論文中,作者們綜述回顧瞭該尚未獲批準上市的藥物在體外抗病毒活性和治療COVID-19方面的初步臨床試驗。作者們認為,瑞德西韋在治療COVID-19方面表現出希望,被“高度期待(highly anticipated)”。

然而值得一提的是,在相關研究團隊發表的一項針對埃博拉病毒的四種實驗療法的隨機對照臨床試驗中,共有175名患者接受瞭瑞德西韋治療。由於53%的高死亡率(93/175),瑞德西韋療法沒有過關。當然,埃博拉本身是一種極度致命的傳染病。作者們認為,其安全性不受質疑。

作者們在結論中指出,隨著SARS-CoV感染小鼠模型中肺病毒載量的有效降低、抗SARS-CoV-2的有效抗病毒活性、2例報告中可接受的瑞德西韋註射治療的安全性以及埃博拉病毒病的隨機試驗,瑞德西韋在COVID-19病例中的臨床應用備受期待。

而目前在中國正在開展兩項關於射瑞德西韋靜脈註療法治療COVID-19的隨機臨床試驗,作者們認為,這可能為這種流行性傳染病打開有效的抗病毒治療之窗。

瑞德西韋的作用方式:RNA依賴性RNA聚合酶的類似核苷酸抑制劑

盡管SARS-CoV和新冠病毒僅共享82%的RNA序列,但它們的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)共享約96%的序列。因此,靶向SARS-CoV病毒RdRp蛋白的藥物可能對新冠病毒有效。

針對病毒的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRP),一些藥物可能有治療潛力。這些藥物包括法匹拉韋(favipiravir)、噴昔洛韋(Penciclovir)、利巴韋林(ribavirin)、瑞德西韋(remdesivir)和galidesivir,以及6′-氟代芒黴素衍生物、阿昔洛韋類似物。

據此前《自然綜述·藥物發現》(Nature Reviews Drug Discovery)在線發表的COVID-19治療方案綜述文章,包括瑞德西韋在內的核苷類似物通常為腺嘌呤或鳥嘌呤的衍生物,它們能夠被RdRP使用合成RNA鏈,在包括人類冠狀病毒在內的多種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成。

瑞德西韋(GS-5734)是一款腺嘌呤類似物的藥物前體,由吉利德科學公司(Gilead Sciences)研發,尚未在全球在任何地方獲得許可或批準。這一在研藥物的結構與已經獲批的艾滋病病毒(HIV)逆轉錄酶抑制劑替諾福韋艾拉芬酰胺(tenofovir alafenamide)類似。

瑞德西韋治療新冠綜述:埃博拉試驗中死亡率高,但仍值得期待

瑞德西韋分子結構

此外值得一提的是,瑞德西韋GS-5734的原型藥是GS-441524,該藥是FDA批準的獸藥,已被推薦用於貓傳染性腹膜炎的治療,這種病很少見但致命,是由貓冠狀病毒引起。

瑞德西韋此前在細胞培養和動物模型中對MERS和SARS病毒表現出良好的活性,並且被用於治療埃博拉病毒的臨床試驗。

而在幾種人體細胞系中,瑞德西韋可以有效地代謝為活性核苷三磷酸。而一項體外研究表明,核苷三磷酸與三磷酸腺苷形成聯合競爭,幹擾病毒的RdRp,類似扮演延遲RNA鏈終止子的角色,避免病毒外核糖核酸酶的校正,並導致病毒RNA產量下降。

一項近期的細胞培養研究表明,該藥物對非洲綠猴腎細胞(Vero E6 cells)中的新冠病毒具有抑制作用。

瑞德西韋對不同病毒的體外實驗功效

早在2016年,就有研究稱瑞德西韋在多種人類細胞(包括原代巨噬細胞和人類內皮細胞)中具有抗埃博拉病毒的活性,EC50(半最大效應濃度,藥物安全性指標,通常其值越大越安全)為0.06-0.14μM。

此外,據報道,瑞德西韋在體外實驗中對馬爾堡病毒、副粘病毒科(如副流感病毒3型、尼帕病毒,亨德拉病毒,麻疹和腮腺炎病毒)和肺炎病毒(如呼吸道合胞病毒)均具有抗病毒活性。

在主要的人類呼吸道上皮細胞培養物中,瑞德西韋能夠抑制SARS-CoV和MERS-CoV復制

此外,瑞德西韋對多種人類和人畜共患的冠狀病毒有效,包括HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E,小鼠肝炎病毒(MHV),SARS-CoV和相關的蝙蝠冠狀病毒WIV1及SHC014(β-冠狀病毒),MERS- CoV和相關的蝙蝠冠狀病毒,HKU5和豬德爾塔冠狀病毒(Deltacoronoavirus)。

最近的一項研究報告顯示,瑞德西韋對武漢市肺炎病原體存在體外抗病毒活性,其在對非洲綠猴腎細胞(Vero E6 cells)中新冠病毒的EC50為0.77μM。

因此,瑞德西韋被認為具有“廣譜”的抗冠狀病毒活性。

在批準和臨床使用之前,已經有一些研究關註瞭瑞德西韋的抗病毒耐藥性。如果使用MHV作為測試冠狀病毒,在17到20次重復傳代後,在高濃原型藥GS-441524的條件下下,野生型MHV的三個譜系中有兩個丟失,剩下的一個在傳代23次後出現瞭低水平抗性突變體,同時EC50增加瞭5.6倍。

在MHV的RdRp非結構蛋白(nsp)12中,研究人員發現瞭兩個氨基酸取代(F467L和V553L),而這同樣也導致瞭SARS-CoV中的EC50增加瞭6倍。

然而,具有F476L和V553L突變的耐瑞德西韋的MHV最終被沒有瑞德西韋(GS-5734)情況下的野生型MHV“擊敗”,這表明瞭瑞德西韋耐藥性會降低病毒適應性。

值得註意的是,在SARS-CoV感染的小鼠模型中,與野生型SARS-CoV相比,小鼠被耐瑞德西韋的SARS-CoV感染後四天裡失去的體重更少一些,肺病毒載量下降也更為明顯,這表明耐瑞德西韋的SARS-CoV致病性減弱。

作者們認為,上述發現表明,在瑞德西韋耐藥性突變體產生耐藥性、致病性、或降低適應性的遺傳障礙較高,並進一步證明瞭瑞德西韋治療COVID-19的潛力。

瑞德西韋在人類和動物疾病中的臨床療效和耐受性

由於瑞德西韋具有良好的體外抗病毒活性,研究團隊已在不同病毒感染的動物實驗中進行瞭進一步測試。

在埃博拉病毒的恒河猴實驗中,每天服用10 mg/kg的瑞德西韋達12天,可以極大地抑制埃博拉病毒的復制。

此外,在SARS-CoV感染的小鼠實驗中,預防性和早期瑞德西韋治療劑量可有效降低肺部病毒載量,並改善肺功能。

根據先前的埃博拉病毒感染的恒河猴實驗,靜脈註射10 mg/kg瑞德西韋可以在外周血單核細胞(PBMC,包括淋巴細胞和單核細胞)中產生≥10μM持久水平的活性三磷酸,維持至少24小時。這些數據意味著對於新冠病毒感染的同一動物中,瑞德西韋可能很有價值。

盡管在動物實驗中,瑞德西韋的血漿半衰期很短(0.39小時),但瑞德西韋會迅速進入PBMC中,在輸註後2小時內轉化為活性形式,使細胞內半衰期達到14小時。

在沒有任何人類藥代謝動力學信息的情況下,來自恒河猴的此類數據表明,非腸道的瑞德西韋每日註射劑量可能能夠維持細胞內較高的核苷三磷酸濃度,進而抑制冠狀病毒。

上述體外和動物實驗數據提供瞭初步證據,證明瞭瑞德西韋對冠狀病毒(包括新冠病毒)引起的感染的臨床潛力

2016年報告瞭瑞德西韋治療一名蘇格蘭護士埃博拉腦膜腦炎的早期臨床試驗,該治療得到瞭血漿和腦脊液中埃博拉病毒RNA檢測的支持,這是瑞德西韋首次用於人類埃博拉病毒感染的報道。

這名女護士成功地接受瞭大劑量皮質類固醇和14天的瑞德西韋治療(每日1次,150毫克,2小時,持續2天;然後每天225毫克,持續12天)。除血清淀粉酶水平短暫升高外,該病例沒有發生嚴重的臨床或生化事件。

在相關研究團隊發表的一項針對埃博拉病毒的四種實驗療法的隨機對照臨床試驗中,共有175名患者接受瞭瑞德西韋治療。盡管由於53%的高死亡率(93/175),瑞德西韋療法沒有過關,但從未描述針對該療法相關的詳細臨床或生化副作用。

據此,作者們認為,瑞德西韋的安全性不受質疑。

一名接受瑞德西韋治療的患者在停藥後出現瞭低血壓和心臟驟停癥狀。然而,該研究的作者們解釋說,不能排除這種不良事件與潛在的埃博拉病毒疾病(埃博拉是一種潛在的致命傳染病)有關。

瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床療效初步數據和正在進行的臨床試驗

美國華盛頓州的第1例COVID-19患者在住院的第7天,接受瞭靜脈註射瑞德西韋治療。有趣的是,患者的病情有所改善,未觀察到明顯的不良反應。

值得註意的是,在給藥瑞德西韋後第4天,患者鼻咽和口咽拭子中新冠病毒的實時逆轉錄酶聚合酶鏈反應(rRT-PCR)測試仍然呈陽性。但研究作者指出,鼻咽拭子中的病毒載量有所降低,從循環閾值(Ct值,數值越小表明病毒載量越高)來看,患病第7天即瑞德西韋給藥日為23-24;第11天,為33-34;第12天,為37-40。隨後1天,患者的口咽拭子被測試為新冠病毒陰性。

當然,作者們提醒,現在下結論說瑞德西韋對呼吸道病毒載量的清楚有直接的抗病毒作用還為時過早,但它確實表明瑞德西韋對於新冠病毒有良好的治療效果。

目前,中國正在進行兩項3期、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗。這些試驗已於2020年1月31日提交給ClinicalTrials.gov(美國臨床試驗數據庫),旨在評估瑞德西韋註射對輕、中度和重度COVID-19患者的療效和安全性。

兩項試驗分別為NCT04252664(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664)和NCT04257656(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656)。計劃招募的病例數分別為308例和452例。瑞德西韋的10天治療方案如下:在兩項研究中,第1天200mg劑量,此後每天100mg維持劑量,持續9天。這一治療方案此前被用於埃博拉病毒疾病的隨機臨床試驗。

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