重磅實錘!新冠病毒在人體內被編輯,脫氨酶對病毒出手瞭

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情已演變為全球性公共衛生事件,除南極洲外的六大洲均已發現SARS-CoV-2感染者,除中國外,韓國意大利伊朗日本等國疫情形勢較為嚴峻。截止目前,中國境外94個國傢和地區累計確診已達21302例,累計死亡近400人。

重磅實錘!新冠病毒在人體內被編輯,脫氨酶對病毒出手瞭

最近的研究表明,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)已經發生變異並可劃分為兩個亞型——S型L型,隨著基因變異,病毒與宿主的相互作用也會發生改變,從而指導臨床相關的藥物和治療方案的選擇。由此可見,針對SARS-CoV-2的基因組研究是十分重要的。

近日,意大利錫耶納大學的研究人員在預印本平臺bioRxiv上發表瞭題為:Evidence for RNA editing in the transcriptome of 2019 Novel Coronavirus 的研究論文。

研究者分析瞭2名武漢患者肺泡灌洗液中的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的RNA序列發現:人類宿主的脫氨酶(APOBECs/ADARs)參與SARS-CoV-2轉錄組的RNA編輯,這一過程可能對SARS-CoV-2與患者的相互作用造成深遠影響。

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病毒是專性細胞內寄生物,在經過漫長的協同進化過程,宿主體內進化出天然免疫系統來感知和抑制病毒的入侵,其中包括內源性脫氨酶介導的DNA和RNA編輯

哺乳動物中存在兩類脫氨酶:

1、ADARs靶向雙鏈RNA,將腺嘌呤(A)脫氨轉換成次黃嘌呤(I);

2、APOBECs靶向單鏈RNA,將胞嘧啶(C)脫氨轉換成胸腺嘧啶(U)。

APOBECs/ADARs可以幹擾病毒的復制過程,包括冠狀病毒,但其酶活性是否參與尚不清楚。

為瞭評估宿主對SARS-CoV-2感染反應中是否發生RNA編輯,研究者從公開數據庫中獲取瞭武漢COVID-19患者的肺泡灌洗液(BALF)中分離到的SARS-CoV-2的RNA序列數據集, 測序質量因樣本而異,其中隻有2個樣本具有適合於識別潛在編輯位點的覆蓋率和錯誤率。

研究人員通過REDItools 2對這2個樣本數據進行分析,共鑒定瞭487個單核苷酸變異(SNVs),其中41個來自患者SRR10903401, 446個來自患者SRR10903402。

SARS-CoV-2轉錄組的SNVs鑒定

SNVs的等位基因比例在1-5%之間,並且存在轉換偏向性,轉換次數與冠狀病毒的突變率(10-6/-7)一致。研究人員觀察到SARS-CoV-2轉錄組中A→G/T→C的變化,這可能是ADARs介導的A→I造成的;而C→T/G→A的轉變,則可能由APOBECs介導的C→U造成的。

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值得註意的是,SNVs在大多數病毒基因上的積累與基因長度和測序深度成正比,唯一的例外是調節幹擾素信號的ORF6基因,該基因的編輯率高於其他基因。

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SARS-CoV-2 RNA編輯位點的序列特征

由於APOBECs脫氨酶優先在特定的序列環境中靶向胞嘧啶,研究人員分析瞭SNVs的三核苷酸環境,基因組歸一化後,A→I變化沒有明顯的偏差。C→U的變化主要發生在胸腺嘧啶和腺嘌呤的3 ‘位上,與APOBEC1脫氨基相兼容的模式([AU]C[AU])相一致。此外,最常被編輯的三核苷酸是TCG,它與APOBEC3A模式(UCN)兼容。

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冠狀病毒科不同病毒株的核苷酸變化

研究人員對SARS-CoV-2、MERS-CoV和SARS-CoV等現有冠狀病毒基因組進行比對,以驗證RNA編輯是否可能對通過進化獲得的某些突變負責。基因組比對顯示,所有病毒株中相當一部分突變可能來自脫氨基作用導致的C→U和A→I,並且一種與APOBEC介導的編輯兼容模式也存在於基因組C→U的SNVs中。

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RNA編輯在SARS-CoV-2中的功能意義還有待探究:對入侵病毒基因組的編輯可能導致病毒死亡也可能促進病毒進化

對RNA病毒而言,對其RNA編輯,造成其死亡的可能性比導致其進化可能性更大,因為這將直接影響它的遺傳信息。

總的來說,本研究證實瞭人類的脫氨酶(APOBECs/ADARs)參與瞭對新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)轉錄組的RNA編輯。

而這一過程可能決定病毒和患者的命運:

1、APOBEC3A失活在中國人群中十分常見,這或許在新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)傳播中起重要作用;

2、由於RNA編輯和突變無明顯關聯性,比較兩者將有助於臨床選定高效的治療靶點。

論文鏈接:

https://doi.org/10.1101/2020.03.02.973255

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