獨傢|上海研發新冠人源細胞疫苗,科學傢已親試第一針

應對疫情要向科學技術要答案、要方法。自新冠肺炎疫情發生以來,我國的科研攻關組專門設立瞭疫苗研發專班,沿著五條技術路線穩步推進疫苗攻關工作。

在這五條技術路線之外,上海科學傢獨辟蹊徑,嘗試探索安全性更高的人源細胞載體疫苗,並完成瞭第一針的註射。但業內人士也表示,人源細胞疫苗的免疫效果、以及能否最終取得成功仍然面臨挑戰。

目前相關動物試驗已經進入到後期階段,如果初步數據顯示效果良好,這種令人期待的疫苗將很快推至臨床試驗。

全球新的疫苗平臺

2月26日,上海公共衛生臨床中心的徐建青研究員給自己註射瞭一針新冠核酸(DNA)疫苗,大約兩周後,他還將接受第二針疫苗的註射。徐建青告訴第一財經記者,第二針疫苗有點特別,這是全球首個以人源細胞為載體的疫苗。

徐建青是上海市公共衛生臨床中心新發與再現傳染病研究所所長,也是該機構新冠疫苗團隊的主要負責人。從2020年1月起,他所在的團隊開始同步進行核酸疫苗、人源細胞載體疫苗、納米顆粒疫苗的研發。如今,核酸疫苗已在小鼠身上完成瞭動物試驗,針對靈長類動物的動物試驗正在進行;人源細胞載體疫苗也已經制備成功。

在接受第一財經記者獨傢專訪時,徐建青表示,他的團隊一共開發瞭大約10種疫苗。根據動物試驗設計,在第一輪的疫苗篩選中,小鼠已經完成瞭全部兩針的疫苗註射,初步結果顯示效果良好。根據小鼠試驗的初步結果,2月18日,第二輪的疫苗平行對照試驗中,研究人員已經在猴子體內註射瞭第一針免疫疫苗,未來一周還將註射第二針人源細胞疫苗。

“第一針疫苗的作用是激發體內免疫,相當於讓體內免疫系統初步認識這個病毒,但還沒有形成很深刻的印象,第二針疫苗起到加強免疫的作用,就是更有針對性地激發體內的中和保護性抗體瞭。”徐建青對第一財經記者表示。

與現有的傳統疫苗的技術研發路徑不同,徐建青選擇瞭自己曾在20年之前就設想的一種疫苗研制方法,以人源細胞為載體,把病毒的S蛋白表達在人的細胞膜上,這樣能夠極大地提高疫苗的安全性。

這種方法試圖在人體細胞膜上表達病毒表面棘突蛋白的方法,原理似乎並不復雜。“這種方法一方面是保留瞭針對病毒形成抗體的有效靶點,同時避免病毒本身的致病性,總體達到快速、安全、高效。”徐建青對第一財經記者表示,“人源細胞疫苗的研發要比滅活疫苗研發速度更快,與核酸疫苗研發速度相當,因為不需要分離病毒與病毒擴增。”

傳統疫苗研制的技術路線包括滅活疫苗和減毒病毒疫苗,一般要在細胞裡對病毒進行擴增,再進一步純化,直至疫苗僅僅包含所需的病毒成分,但這些步驟中,病毒是具有活性的,可能有致病的風險。而且在添加佐劑等物質的過程中,也會增加可能對人體有害的風險。

對於人源細胞載體疫苗而言,傳統疫苗研制中存在的風險都能消除,因為載體本身就是來自於人體細胞。徐建青告訴第一財經記者:“我們疫苗載體來自於人體自身的細胞,不具有感染性,比病毒安全。而且還能用新的基因工程技術對它的刺突蛋白進行改造,而傳統的滅活與減毒疫苗很難做到。”

另一方面,人源細胞作為載體,不僅僅能夠表達病毒的蛋白,還能表達人體的某些細胞因子,與特定的滅活方式結合,可以省去佐劑的使用,預計對老年人也能達到較強的保護作用。“這在目前其他疫苗的平臺上也是很難實現的。”徐建青對第一財經記者表示。

計劃開始於5年前

目前在全球20多個疫苗研發的平臺上,還沒有看到這種人源細胞載體的疫苗出現。但科學傢告訴第一財經記者,很多實驗室都擁有實現這種技術的方法。

帝國理工大學免疫醫學專傢保羅·邁凱(Paul McKay)研究員對第一財經記者表示:“這是一種模擬病毒粒子的方法,非常有意思。讓人體細胞表達冠狀病毒蛋白,並將這種蛋白加入到人體細胞表面。我們的實驗室和很多其他實驗室也都可以做到。但是如果僅僅是把表達瞭病毒蛋白的人體細胞直接註入到人體,這不一定能成功。”

邁凱教授表示,人體細胞還擁有很多其他的蛋白,因此這種方法可能無法激發人體高度的免疫反應。不過徐建青教授告訴第一財經記者,在大約5年前,他的團隊就已經把這種方法運用到流感疫苗和艾滋病疫苗的研發中,並在靈長類動物身上做過試驗,免疫反應得到初步的驗證。

法國巴斯德研究所疫苗創新實驗室主任弗雷德裡克-唐吉(Frederic Tangy)教授對第一財經記者表示:“如果這種方法是在人體細胞上表達S蛋白,並將其純化,那麼這還是非常經典的方法。但是否人體免疫會產生排異反應呢?傳統使用的避免排異的方法,一般是使用倉鼠細胞,而且要加入佐劑。”

唐吉教授還提出,S蛋白是優質的免疫原,能夠有效誘導中和抗體,因此S蛋白的三聚體構象也是一個重要的問題。對此,徐建青向第一財經記者表示:“病毒的膜蛋白在人體細胞膜上的表達和在病毒膜上是一樣的,空間構象一致,不會出現有效性缺失的問題。”

由於此前這種人源細胞疫苗還沒有在臨床上驗證,因此對人體免疫反應的安全性和有效性仍然有待驗證。“這次新冠肺炎給我們加速臨床試驗提供瞭重要機遇。”徐建青告訴第一財經記者。

在3月6日召開的國務院聯防聯控機制新聞發佈會上,國傢衛健委科技發展中心主任鄭忠偉表示,按照預期,到4月份,我國部分疫苗有望進入臨床研究或者應急使用。對此,徐建青對第一財經記者表示:“從擴增速度上講,4月份能夠完成中試生產,有機會進入臨床研究。”

人源細胞疫苗如果研制成功,也將成為全球首創,這是中國技術的一次重大創新。徐建青對第一財經記者表示:“如果在這次新冠疫苗的研發中,還是墨守陳規,遵循老路,那麼就將錯失一次極好的科研攻關的機會。”

不過在沒有足夠的數據來證明疫苗有效之前,徐建青團隊仍需要通過動物試驗不斷對疫苗的成分和方法進行篩選和改進。按照徐建青的設想,他希望能隻用S蛋白中的受體結合區RBD蛋白來活化人體的中和抗體,從而取代完整的S蛋白。但目前仍沒有得到足夠的數據來支撐他們做出決定。

“之前的研究數據提示,非RBD區的抗體可能是有害的,會形成抗體依賴致病加重現象。最理想的是隻用RBD作為靶點,誘發中和抗體,這樣對老年患者也更有利。如果不行,那麼可能要把靶點范圍擴大到整個S蛋白。”徐建青告訴第一財經記者。目前其團隊正在密切監測實驗數據。

三周產能可達50萬人份

徐建青團隊首創的這款人源細胞疫苗是否能順利進入商業化?在他看來,目前最重要的工作是單獨建一個全新的配合人源細胞載體的生產設施平臺。“隻要平臺建好,生產工藝盡快驗證,後面就完全可以按照成熟的生產流程來走。”徐建青告訴第一財經記者。

新平臺的建設對於未來用同樣的方法來研制針對其他疾病的疫苗至關重要。徐建青對第一財經記者表示:“我們是希望把人源細胞載體變成一個全新的平臺,從而推動整個疫苗技術的加速發展。以後換一個免疫原就又能做其他疫苗的開發,也非常快,而不是僅僅針對冠狀病毒。”

盡管此前沒有人源細胞疫苗商業化的經驗,但徐建青通過與一些疫苗廠商交流瞭解到,現在的疫苗從運輸物流到制劑的保存方法等工藝都已經發展得相當成熟。“我本來最擔心的是疫苗保存液的問題,現在看來問題不是很大,這些廠商都有技術儲備。”徐建青告訴第一財經記者。他表示,希望通過後續盡可能縮短生產的時間來彌補摸索工藝可能會耽擱的時間。

徐建青說道,人源細胞疫苗的生產成本相比較於滅活疫苗、核酸疫苗等其他幾種疫苗的生產成本要更低。而且核酸疫苗可能會面臨更大的生產方面的挑戰。

他告訴第一財經記者,由於人源細胞疫苗隻需要做細胞擴增,省去瞭病毒接種、擴增和純化的步驟,因此生產會速度會更快。團隊還考慮使用高能射線進行滅活,對疫苗沒有污染。

目前徐建青團隊已經在與下遊的廠商對接。他預測,3周疫苗的產能至少可以達到5-10萬人份。

根據中國疫苗協會官方發佈消息,目前有包括中國醫學科學院醫學生物學研究所、康希諾生物股份公司、北京科興生物制品有限公司等在內的18傢會員機構正在開展新冠疫苗的研發,涉及醫學研究機構、國有企業和民營企業,其中包括近10傢上市公司,這些企業的技術路線包括滅活疫苗、重組基因工程疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗、減毒流感病毒疫苗載體疫苗等。

上海公共衛生臨床中心金俠研究員對第一財經記者表示:“疫苗的臨床試驗和批準上市都要花時間的,而且還有一個很現實的問題就是,與SARS疫苗一樣,如果疫情在臨床試驗開展前就結束瞭,那麼三期臨床就很難再開展下去瞭。”盡管如此,金俠仍然認為,為科學打基礎很重要。

全球目前多個國傢也都在積極參與研發新冠肺炎疫苗,其中也有與中國相關機構合作研發的項目。2月28日,世界衛生組織總幹事譚德塞表示,目前全球共有20多種新冠肺炎疫苗正處於研發階段,一些治療方法正在進行臨床試驗,預計於幾周內將獲得首批結果。

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