被掩蓋的神秘昏睡病,曾致百萬人死亡,我們卻對它一無所知

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1918年,就在第一次世界大戰接近尾聲的時候,一種可怕的流感隨美軍進入歐洲大陸並爆發,兩年內造成瞭造成瞭全球5000萬到1億人死亡。這就是讓現在的我們也聞風喪膽的“西班牙流感”。

但是與此同時,另一種神秘的疾病也迅速地在世界范圍內蔓延,患者在發病時表現出嗜睡和肌肉無力。一些資料顯示,疾病造成瞭約一百多萬人喪命,更有數百萬人在幾十年的時間裡處於“活死人”狀態——他們喪失瞭運動能力,不說話,也無法動彈。

這個被稱為“二十世紀最令人困惑的流行病之一”的疾病叫做昏睡性腦炎,但是在20世紀40年代之後便隻有零星的案例報道。

一百年多年過去瞭,昏睡性腦炎身上仍然具有諸多謎團。人們不知道它的起因,甚至不知道它是否具有傳染性,它突然出現,又突然消失。

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1916年底,康斯坦丁·馮·伊克諾莫博士(Dr Constantin von Economo)在維也納神經診所接待瞭幾位異常的病人。

這些病人被診斷為腦膜炎、多發性硬化癥以及譫妄,但是他們的癥狀都不符合任何已知的診斷方案,更特殊的一點在於病人都表現出明顯的嗜睡。獨特的癥狀讓馮·伊克諾莫博士猜測這是否為一種新的疾病。1917年,他發表瞭一篇文章詳細地描述瞭這種疾病,並將其命名為“昏睡性腦炎”。

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康斯坦丁·馮·伊克諾莫博士(Dr Constantin von Economo)

與此同時,法國內科醫生勒內·克魯切特(René Cruchet)在一傢軍事醫院接診瞭類似的神經疾病患者這些病例不同於一般的腦脊髓炎,他對這種疾病的描述在馮·伊科諾莫的報告發表後幾天內發表。

馮·伊克諾莫在收集和觀察瞭許多病例之後,將昏睡性腦炎的臨床表現歸結為三種綜合征:嗜睡性眼肌麻痹綜合征、運動功能亢進綜合征以及肌張力障礙運動失調綜合征。

其中嗜睡性眼肌麻痹綜合征是最常見的臨床癥狀。處於急性期的患者表現出明顯的嗜睡,有時整天都睡覺,甚至“一旦坐上椅子就會睡著”,但很容易被喚醒,並能夠意識到在這種假昏迷狀態下發生的一切。

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昏睡性腦炎患者

有些時候昏睡性腦炎會表現為類似流感的癥狀,包括低燒、咽炎、頭痛和眩暈等。之後會出現神經系統相關癥狀,而且有可能很快就會發作,曾有案例報道一名女孩在從音樂會回傢的路上突然出現偏癱,不到半小時,她就處於睡著的狀態,並在12天後去世。

而進入到慢性期後,多達一半的人會出現類似帕金森的癥狀,這被稱為腦炎後帕金森綜合征。除此之外也會表現出睡眠障礙、動眼神經異常、不自主運動、言語和呼吸異常以及精神障礙。

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腦炎後帕金森綜合征患者

昏睡性腦炎的死亡率接近40%,根據醫學文獻,大約三分之一的患者死於神經功能障礙引起的呼吸衰竭。盡管至少有數十萬患者死亡,但至少有同樣多的患者幸存下來,但是一些幸存者會表現出帕金森綜合征或神經障礙相關的後遺癥。

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雖然大多數病例是在一戰結束後才被報道的,但是疾病的出現卻要早很多。1921年Urechia指出,昏睡性腦炎可能於1916年在羅馬尼亞就已經出現並流行。第一次世界大戰期間,軍隊在歐洲各地的調動很可能助長瞭嗜睡腦炎的傳播。到瞭1919年,這種傳染病已經蔓延到歐洲、美國、加拿大、中美洲和印度的大部分地區,並在1921年及1924年達到頂峰。

在流行期間,全世界感染昏睡性腦炎的人數尚不清楚,許多早期病例並沒有得到報告,但是最高估計數字多達100多萬。

1927年,曾患過昏睡性腦炎的富商威廉·馬西森(William Matheson)專門成立瞭馬西森委員來研究這種疾病,並於1929年報告瞭1919年至1928年間52781例昏睡性腦炎。然而這項調查隻包括瞭14個國傢的數據。據估計,有50-75%的病例未被報告,這一真實數字遠遠高於馬西森報告中提出的數字。

昏睡性腦炎蔓延如此之快,但它是否存在傳染性卻一直沒有定論。一些記錄的流行性時期的病例為其傳染能力提供瞭大量證據,但這些病例似乎是例外而不是普遍現象。

1919年8月,英國德比(Derby)和德比郡(Derbyshire)的女孩救援訓練基地爆發瞭昏睡性腦炎。在兩周內,21名女童和婦女中一共有12人受到影響,其中6人在發病後十天內死亡。

流行病學專傢索爾茲伯裡·麥克納爾迪博士(Dr A. Salusbury MacNalty)對此次疫情進行瞭全面調查,最後得出結論:這種疾病是人與人之間傳播的。

雖然德比學校以及其他許多案例都表明昏睡性腦炎是具有傳染性的,但也有許多報道駁斥瞭這種說法。比如住在一間小公寓裡的一個有五個孩子的傢庭,一名兒童患昏睡性腦炎數周,而其餘傢庭成員未受影響。此外,在維也納的1156例、德國的520例和法國的464例中,幾乎沒有人之間直接傳播昏睡性腦炎的證據。

或許我們可以猜測存在多種類型的昏睡性腦炎,有些具有高傳染性,有些則沒有。但是究竟是什麼造成瞭昏睡性腦炎呢?一百多年過去瞭人們始終沒有找到答案。

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1917年,當馮·伊克諾莫第一次遇到昏睡性腦炎的病例時,他就嘗試尋找病因。他排除瞭食物中毒的可能,因為病人沒有表現出腸胃紊亂,此外一個傢庭中往往隻有一個病例,有些受害者是純母乳喂養的嬰兒。他還考慮瞭傷寒、小兒麻痹癥和梅毒等可能導致腦炎的因素,最後都被排除。

馮·伊克諾莫註意到所有患者都出現瞭流感樣前驅癥狀,考慮到當時西班牙流感的流行,他想“昏睡行腦炎”是否屬於一種流感腦炎呢?盡管死於昏睡性腦炎的患者與死於流行性感冒腦炎的患者的大腦在神經病理學方面存在差異。

在此之前已經有發現一些腦炎與流行性感冒之間有著緊密的聯系。比如1889-92年的俄羅斯流感就與神經系統和精神癥狀密切相關,以至於德英神經學傢朱利葉斯•奧爾(Julius Althaus)在離開歐洲幾十年後將其影響描述為“中樞神經系統紊亂”。

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19世紀晚期的醫學雜志上有大量流感患者的病例,據報道,他們的身體和精神都因這種疾病而癱瘓。事實上,“流感後精神疾病”推動瞭對精神疾病病因學中外源性因素的調查,這是二戰前神經病學和精神病學中爭論最激烈的話題之一。

早前也有類似於昏睡性腦炎的“昏睡病”出現在流感大流行之後,其中最著名的是1580年、1712年和1831年至1833年的流感,以及19世紀90年代的諾娜流感。但是因為癥狀表現上的差異以及缺少資料等問題,並不能判斷他們是同一種疾病。

根據對已故病人腦組織的實驗研究,馮·伊克諾莫得出結論,昏睡性腦炎是由一種傳染性病毒引起的。他和其他臨床醫生提出,流感可能通過增加鼻粘膜的通透性,使腦炎病毒更容易進入人體。

這似乎也可以解釋昏睡性腦炎最後的消失,因為1918年導致“西班牙流感”的病毒在20世紀40年代前便很少對人造成大的影響。

但是這個觀點有著很顯然的漏洞。雖然昏睡行腦炎在法國、英國以及美國的一些城市爆發時間恰好在流感爆發之後,但是更多情況下兩者的時間線並不重合,很多病例早在1918年流感爆發之前就出現瞭。

而現代實驗研究使用血清學檢查瞭流行性感冒和昏睡性腦炎之間的聯系,並沒有發現流感病毒相關的RNA或蛋白質,這也與流感病因假說相悖。不過馮·伊克諾莫在此過程中發現瞭下丘腦中調控睡眠的關鍵區域。

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另一個有關昏睡性腦炎病因的假說為“病毒感染學說”,科學傢進行瞭大量的研究以確定昏睡性腦炎的病原體。他們將腦炎患者的腦組織、腦脊液、血液和鼻咽液註射到各種動物體內,試圖建立相關的動物模型。

1942年,細菌學專傢、神經學傢約瑟芬·B·尼爾(Josephine B. Neal)提出昏睡性腦炎很可能是由一種不明病毒引起的,並被馬西森委員會任命指導昏睡性腦炎的臨床試驗。當時他們主要以兩種理論為指導:昏睡性腦炎是一種疹病毒,或者是由一種嗜神經型鏈球菌引起的局部感染,但是最後並沒有發現特定的病原體。

2004年,大奧蒙德街醫院(Great Ormond Street Hospital)的一位年輕醫生拉塞爾·戴爾(Russell Dale)提出瞭“昏睡性腦炎可能是一種自身免疫性疾病”的假說。他認為嗜睡性腦炎可能是一種與鏈球菌感染相關的兒童自身免疫性神經精神疾病(PANDAS)。

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鏈球菌

這源自他與同事觀察到許多患者都出現瞭喉嚨痛的癥狀,於是他們開始尋找細菌感染的證據,尤其是鏈球菌細菌,因為這是喉嚨痛的常見原因。一些人的身體會對鏈球菌有巨大的免疫反應,進而攻擊並摧毀大腦。同時1920年原始的醫療記錄中也提到“雙球菌”,這是鏈球菌的一種,也似乎證實瞭他們的猜想。

但是這也存在爭議,比如戴爾的患者中,超過三分之一的人並沒有感染鏈球菌,另外他的兩名患者在癥狀出現時超過35歲,這與“兒童”這一標準相矛盾。

不過在2009年,戴爾和他的同事又提出昏睡性腦炎是一種由針對NMDA受體的抗體引起的自身免疫性疾病。抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性腦炎,常見於年輕女性卵巢畸胎瘤。它與嗜睡性腦炎有驚人的相似之處,比如兩者都常以類似流感的癥狀開始。

2012年多爾馬斯金(Dourmashkin)等人提出瞭昏睡性腦炎可能由脊髓灰質炎病毒等腸道病毒引起的假說。早在1921年,有人向5隻猴子的大腦中註射瞭被脊髓灰質炎病毒感染的腦懸液,然後註射來自昏睡性腦炎患者恢復期的血清,並在另外的猴子大腦中註射等量的正常人血清及生理鹽水作為對照組。

他們發現,註射瞭昏睡性腦炎患者血清的猴子得到瞭保護,而對照組的猴子要麼死亡,要麼癱瘓。這似乎也可以作為有力的佐證。

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目前對昏睡性腦炎病因學的研究受到現有標本的稀缺性和質量差以及新病例的稀缺性的限制。如果沒有另一種流行性的昏睡性腦炎,我們可能永遠也不會知道這種疾病的起因。

雖然自上世紀40年代之後昏睡性腦炎的爆發性現象消失瞭,但是這並不代表它永遠離我們而去。1990年以來,科學傢在英格蘭就記錄到近二十個病例。

就像著名病毒學傢約翰·奧克斯福德(John Oxford)所說,不管是什麼原因,它都有可能會再次襲擊人類,但在我們知道究竟是什麼原因造成這種疾病之前,我們是無法阻止它的再次發生。

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